6月，最值得看的30篇肠道健康文献！ | 热心肠日报

今天是第2221期日报。

Nature Reviews：一文+一图读懂Akk菌——下一代益生菌中的新星

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:46.802]

① 小鼠模型和人群研究中，Akk菌丰度降低与多种疾病有关；② Akk菌可改善小鼠代谢紊乱（如肥胖、糖尿病、脂肪肝）、神经退行性疾病、肠道炎症和癌症（结肠癌和免疫治疗反应）；③ 巴氏灭活的Akk菌比活菌更有效，小鼠和人体概念验证研究证明了其安全性和有效性；④ Akk菌通过其特定代谢物或膜蛋白作用于宿主细胞或受体，促进维持肠屏障，调控宿主免疫并抑制炎症；⑤ 与其他下一代益生菌相比，Akk菌对宿主底物具有代谢偏好且灭活后仍有效。

Akkermansia muciniphila: paradigm for next-generation beneficial microorganisms
05-31, doi: 10.1038/s41575-022-00631-9

【主编评语】嗜黏蛋白阿克曼菌（俗称Akk菌）是一种肠道共生菌，也是下一代益生菌中的“潜力股”，在转化应用研究方面走在了前列。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology最新发表了由比利时天主教鲁汶大学Patrice Cani教授主笔的综述文章，回顾了Akk菌的研究历史，重点介绍了其在健康和疾病中的作用和机制，认为改善肠屏障可能是Akk菌诸多健康功效的基础核心，并将Akk菌与其他有代表性的下一代益生菌进行了比较。为了让读者能更直观地了解这个菌的研究进展，我们特别将文中的图片编译为一图读懂，希望能帮你长知识。（@mildbreeze）

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Cell子刊：从肠道微生物组角度重新思考健康饮食（一图读懂）

Cell Host and Microbe[IF:21.023]

① 饮食对促进健康至关重要，世界各地的饮食指南高度一致，但是刚开始关注微生物领域的贡献；② 在指南推荐食物中，天然完整植物食物、蔬菜和水果、全谷物、鱼类等可通过膳食纤维、omega-3脂肪酸等改善肠道菌群产生健康益处；③ 加工食品、红肉和加工肉类等指南限制食物可通过促进肠道菌群紊乱、产生菌群代谢毒素等途径对免疫和内分泌功能产生负面影响；④ 微生物组科学可通过改善肠道菌群、靶向菌群调节、精准营养等手段推进健康的营养策略。

Rethinking healthy eating in light of the gut microbiome
06-08, doi: 10.1016/j.chom.2022.04.016

【主编评语】鉴于与饮食相关的慢性疾病如肥胖、糖尿病等在世界范围内流行，基于证据的饮食建议对促进健康至关重要。近期发表于Cell Host and Microbe的一篇综述从微生物学的角度讨论了当前的营养建议，重点关注已证实的宿主-微生物相互作用作为饮食的生理效应中介的机制证据。营养学和微生物组学科关键范式的一致性验证了目前膳食指南中的建议，而微生物组科学与营养学研究的系统结合将有可能进一步改善和创新健康饮食。（@广西妇幼保健院营养科陈彬林）

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Nature Reviews：精准饮食干预辅助癌症药物治疗（综述）

Nature Reviews Cancer[IF:60.716]

① 肿瘤据其组织来源、基因改变等发生适应性的代谢改变以满足其生存需要；② 饮食为肿瘤提供营养物质，调节肿瘤增殖、生存相关激素水平；③ 饮食干预可能通过限制肿瘤营养、增强药物治疗效果、调控激素水平、改变全身免疫状态等方式帮助肿瘤治疗；④ 热量限制、模拟禁食、生酮饮食、低脂肪饮食、限制特定氨基酸摄入等饮食干预方式有望用于肿瘤治疗；⑤ 针对性的精准饮食干预与药物治疗相结合可能是肿瘤治疗手段的下步发展方向。

Developing dietary interventions as therapy for cancer
05-25, doi: 10.1038/s41568-022-00485-y

【主编评语】饮食是肿瘤的主要营养来源，但饮食干预对癌症治疗的效果缺乏强有力的证据，临床医生很少将其用于癌症治疗。最新发表在Nature Reviews Cancer的综述回顾了多类癌种中癌细胞代谢改变和关键弱点，描述了如何通过饮食疗法（包括能量或大量营养素限制和间歇性禁食疗法）来潜在靶向这些弱点，并讨论了可与药物疗法结合的饮食策略，这可能会为癌症的精确营养开辟一条道路。（@Lexi）

NEJM：CR率100%！PD-1单抗治疗错配修复缺陷的局部进展期直肠癌

New England Journal of Medicine[IF:91.245]

① 招募12名错配修复缺陷的局部进展期直肠癌患者，接受每3周一次的dostarlimab治疗，持续6个月；② 所有患者均为临床完全应答，核磁共振成像、18F-FDG PET-CT成像、内镜下评估、直肠指检及活检样本结果均显示无肿瘤；③ 截止至报告期，所有患者均未接受后续的放化疗或手术，在至少6个月（6-25个月）的随访期间，也未发生任何的进展或复发；④ 未报道3级以上不良事件。

PD-1 Blockade in Mismatch Repair–Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer
06-05, doi: 10.1056/NEJMoa2201445

【主编评语】New England Journal of Medicine上发表的一项2期临床试验结果，在12名错配修复缺陷的局部进展期直肠癌患者中，PD-1单抗（dostarlimab）治疗6个月后，所有患者均为完全应答，且无需后续的放化疗或手术，并在至少6个月的随访期间无进展或复发，安全性良好。（@aluba）

NEJM：ctDNA可用于指示II期结肠癌是否需要辅助化疗

New England Journal of Medicine[IF:91.245]

① 纳入455名II期结肠癌患者以2:1随机分组，ctDNA指导治疗（术后4周或7周ctDNA阳性则提示奥沙利铂或氟嘧啶化疗）组302人，标准治疗组153人；② ctDNA组接受辅助化疗的患者比例低于标准组（15%：28%）；③ 2年无复发生存率的评估中，ctDNA指导的治疗不劣于标准治疗（93.5%：92.4%）；④ ctDNA阳性患者中接受辅助化疗者三年无复发生存率为86.4%，而未接受辅助化疗者三年无复发生存率为92.5%。

Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon Cancer
06-04, doi: 10.1056/NEJMoa2200075

【主编评语】辅助化疗在II期结肠癌中的作用仍有争议。术后如果存在循环肿瘤DNA（ctDNA）预示着复发风险高，而缺乏ctDNA则预示着复发风险低。那么，ctDNA阳性患者辅助化疗是否受益，尚不清楚。New England Journal of Medicine近期发表了一项临床数据，发现利用ctDNA来判断II期结肠癌治疗是否使用辅助化疗，可减少辅助化疗的使用，但不影响无复发生存率。（@章台柳）

JAMA：补充维生素和矿物质，能帮助预防心血管疾病和癌症吗？（综述）

JAMA[IF:56.272]

① 纳入78项随机对照试验和6项队列研究，近74万人数据，综合分析维生素或矿物质补充剂用于心血管疾病和癌症一级预防的效果；② 复合维生素与癌症和肺癌的发病率略微降低显著相关（OR为0.93和0.75），但证据存在局限性；③ β-胡萝卜素与肺癌和心血管病死亡的风险升高显著相关（OR为1.20和1.10），维生素D和E与全因死亡、心血管疾病或癌症无显著关联，其他补充剂的益处不明确；④ 一些补充剂可能与健康危害有关，如维生素A与髋骨骨折、维生素E与出血性卒中、维生素C和钙与肾结石。

Vitamin and Mineral Supplements for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Cancer: Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force
06-21, doi: 10.1001/jama.2021.15650

【主编评语】维生素和矿物质是生活中最常见的营养补充剂，被认为对健康有益。相关证据是怎样的呢？JAMA最新发表了美国预防服务工作组的最新证据报告和系统综述，对84项研究进行综合分析，评估维生素和矿物质补充剂能否帮助预防人体健康的两大杀手——心血管疾病和癌症。结果表明，这些补充维生素或矿物质对于预防癌症、心血管疾病和早死仅有极小或没有益处，而有些补充剂还可能有健康风险。（@mildbreeze）

Nature：间歇性禁食促神经再生，菌群代谢物立大功

Nature[IF:49.962]

① 小鼠坐骨神经损伤模型中，间歇性禁食（IF）能促进神经再生和修复，伴随血清中吲哚-3-丙酸（IPA）等菌群代谢物升高；② 粪菌移植和万古霉素处理实验表明，肠道菌群中的革兰氏阳性菌介导了IF的促神经再生作用，且IPA参与其中；③ 定植产IPA的生孢梭菌或直接注射IPA，能增强模型小鼠的轴突再生、表皮神经支配和感觉功能恢复；④ RNA测序及中和抗体实验表明，IPA促进中性粒细胞趋化性，增加其向神经损伤处的招募，从而促进小鼠神经再生。

The gut metabolite indole-3 propionate promotes nerve regeneration and repair
06-22, doi: 10.1038/s41586-022-04884-x

【主编评语】哺乳动物的周围神经系统中，缓慢的轴突再生速度限制了神经元损伤后的再生能力。Nature最新发表的一项来自英国帝国理工学院的研究表明，间歇性禁食能促进模型小鼠的周围神经再生，这种作用是由肠道菌群中的革兰氏阳性菌及其色氨酸代谢物吲哚-3-丙酸（IPA）介导的。进一步研究发现，IPA通过免疫介导的机制，促进感觉神经轴突再生和功能恢复。这些发现为利用肠道菌群产物治疗神经损伤、促进神经恢复，提供了新依据。（@mildbreeze）

Nature：肠道病毒的隐藏传染源——唾液

Nature[IF:49.962]

① 感染诺如病毒或轮状病毒等肠道病毒的乳鼠，其病毒能感染母鼠乳腺，并引起乳汁sIgA升高；② 乳腺被肠道病毒感染，不是通过母鼠的肠-乳腺途径，而是乳鼠吃奶时经唾液直接传播的；③ 肠道病毒通过Cd300lf受体感染小鼠唾液腺（SG）的上皮和免疫细胞，在SG中大量持续复制，其滴度与肠道中的相当，而清除速度比肠道慢；④ 体外实验中，肠道病毒能在小鼠SG类器官和人SG上皮细胞系中复制；⑤ 因此，SG可作为肠道病毒的储藏库，通过唾液传播肠道病毒。

Enteric viruses replicate in salivary glands and infect through saliva
06-29, doi: 10.1038/s41586-022-04895-8

【主编评语】诺如病毒、轮状病毒和星状病毒等肠道病毒可引起病毒性胃肠炎，长期以来被认为是通过粪-口途径在人群中传播的。然而Nature发表的一项最新研究发现，这些肠道病毒不仅感染肠道，还能在唾液腺中大量复制，使得唾液成为肠道病毒的另一个重要传染源。这些发现对于肠道病毒感染的诊断、治疗和预防带来了新启示，也许今后口罩会有另一个用途——预防肠道病毒感染。（@mildbreeze）

Science：微生物高通量单细胞测序，助力在菌株水平上解析肠道菌群

Science[IF:47.728]

① 开发具有菌株分辨率的微生物高通量单细胞测序方法Microbe-seq，该方法结合了基于液滴的微流控技术和专有的生信分析流程，能从复杂菌群中获得单个细菌的基因组信息；② 用该方法分析人肠道菌群样本，得到21914个单细胞微生物基因组信息，组装出76个物种水平基因组（52个为高质量），发现10个物种含有多个菌株，并组装了菌株水平的基因组；③ 用这些基因组分析了菌群多样性，构建了菌群的水平基因转移网络（发现HGT主要发生在同菌门的菌株之间），并探索了噬菌体与宿主菌的相关性（发现crAssphage只与一个普通拟杆菌菌株有明显关联）。

High-throughput, single-microbe genomics with strain resolution, applied to a human gut microbiome
06-02, doi: 10.1126/science.abm1483

【主编评语】肠道菌群是复杂的微生物群落，典型的人肠道菌群可包含数百个微生物物种，而每个物种中又可能包含多个有功能差异的菌株。然而，在菌株水平上开展大规模的肠道菌群研究，目前在方法学上仍存在挑战。为了克服这一困难，哈佛大学David Weitz团队与麻省理工学院Eric Alm团队合作，开发了一种新的微生物高通量单细胞测序方法Microbe-seq，无需培养即可从复杂群落中获得大量的单个微生物基因组信息，解析出菌株分辨率的高质量微生物基因组，并以人肠道菌群分析为例展示了该方法在菌群研究领域中的巨大潜力。相关论文已于Science发表，郑文山博士和赵诗杰博士是共通第一作者。相信随着方法学的不断突破，人们对于菌群的研究和认知也将被拓展到新的高度。（@mildbreeze）

Science：人类婴幼儿期的肠道菌群多样性

Science[IF:47.728]

① 分析全球不同人群的1900个健康婴儿粪便菌群，发现年龄和生活方式（工业化、传统、非工业化）与菌群的组成和功能密切相关；② 婴儿菌群在6月龄前整体上都以双歧杆菌为主，但6月龄后，工业化与其他两种生活方式的菌群差异越发明显；③ 在非洲哈扎部落婴儿菌群中发现745个物种，23.4%是新物种；④ 而工业化婴儿菌群中丢失的物种远多于新获得的，且缺乏婴儿双歧杆菌和分解母乳寡糖的基因；⑤ 不同生活方式婴儿的菌群差异主要源自母亲的垂直传递。

Robust variation in infant gut microbiome assembly across a spectrum of lifestyles
06-09, doi: 10.1126/science.abj2972

【主编评语】关于人类生命早期的肠道菌群建立和演变的规律，目前的研究主要集中在工业化地区的人群中，而对非工业化人群的婴幼儿肠道菌群还少有研究涉足。Science最新发表了来自斯坦福大学Justin Sonnenburg团队的研究，对全球不同生活方式的婴儿肠道菌群大数据进行了荟萃分析，并纳入了非洲哈扎部落婴儿的新样本，揭示出生活方式对生命早期菌群组成和功能的巨大影响。该研究特别关注了3个问题：不同生活方式的婴儿的肠道菌群组成和功能在何时开始“分道扬镳”，不同生活方式如何影响婴儿的特征微生物和功能，以及源自母亲的垂直传递在生活方式相关的婴儿菌群差异中所起的作用。该研究揭示了人类婴幼儿期的肠道菌群多样性，强调了研究工业化地区以外人群的重要性，也再次提出生命早期菌群多样性的丧失对工业化人群的长期健康有何影响这个问题。有兴趣的读者可以看看Martin Blaser教授的书《消失的微生物》和他的肠·道演讲，也许会有些答案。（@mildbreeze）

Cell：膳食纤维被肠道细菌“吃”过后，“隐生元”被有效释放

Cell[IF:41.582]

① 使用人源化悉生小鼠模型结合体外实验，发现人肠道菌群可将橙子纤维（生产果汁的副产物）中含有的N-甲基-5-羟色胺（N-Me-5HT）释放出来；② 在吃西式饮食的无菌小鼠中，补充N-Me-5HT可减少肥胖、增加肝糖原生成、加速肠道转运、改变肝肠生物钟基因表达；③ 肠菌“开采”N-Me-5HT的能力具有菌种和菌株特异性，卵形拟杆菌菌株可通过表达果胶聚糖的降解酶来释放纤维中的N-Me-5HT；④ 人体试验中，橙子纤维零食以剂量依赖的方式，特异性地增加粪便N-Me-5HT含量，且该含量与菌群消化果胶聚糖的酶的基因水平相关。

Microbial liberation of N-methylserotonin from orange fiber in gnotobiotic mice and humans
06-27, doi: 10.1016/j.cell.2022.06.004

【主编评语】食品生产和加工过程中，不可避免地会产生很多“废料”，比如果皮中的植物纤维。这些纤维中除了含有能被肠道菌群发酵的膳食多糖，还可能隐藏着很多具有生物活性的天然产物，包括一些有潜在健康益处的物质。这些被困在膳食纤维中的物质可能难以通过常规方法提取，而经过微生物酶分解纤维成分后，这些物质或许能被更有效地释放出来。基于这一思路，Jeffrey Gordon团队在Cell发表的最新研究中，建立了一种利用肠菌"开采"植物纤维中含有的天然产物的方法。通过这种方法，他们从食品加工产生的废料橙子纤维中，鉴定出一种未被充分研究的物质N-甲基-5-羟色胺（N-Me-5HT），分析了该物质对小鼠生理的影响，以及特定肠菌从纤维中“开采”N-Me-5HT的可能机制，并在人体试验中初步探索了相关发现的转化潜力。研究者基于这些发现，提出了一个新的概念“celobiotic”（热心肠先生试译为“隐生元”），用于描述这种通过微生物酶的作用释放出来的隐藏在纤维中的生物活性物质。该研究不仅为从食物废料中"挖宝"提供了一套可行的研究方法，也为解析膳食纤维对宿主生理的影响机制，以及肠道菌群在其中的介导作用，提供了新视角。（@mildbreeze）

Cell：抑制食欲的器官间神经回路

Cell[IF:41.582]

① 小鼠远端回肠内的L细胞激活后会释放GLP-1，引发明显的胃扩张和食欲降低；② 回肠中表达GLP-1R的肌间神经元可感知局部GLP-1，将信号远程投射到腹腔交感神经节（CG）调控胃动力；③ CG内的去甲肾上腺素能神经元被激活后，调控胃内表达Nos1（而非ChAT）的运动神经元，也可引发胃动力下降和胃扩张；④ 脊髓背根神经（而非迷走神经）可感受胃扩张，将信号通过延髓外侧网状核传导到下丘脑的旁丘脑底核，从而调控脑干运动神经系统，减少进食。

An inter-organ neural circuit for appetite suppression
06-02, doi: 10.1016/j.cell.2022.05.007

【主编评语】胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是回肠内分泌细胞分泌的一种脑肠肽，GLP-1可抑制胃排空，减少肠蠕动，有助于控制摄食，减轻体重。但肠道分泌的GLP-1会在血液循环中快速降解失活。因此，下端肠道分泌的GLP-1是如何调控远端器官仍需进一步探究。近日，纽约西奈山医学院的团队在Cell发表最新研究，通过光遗传和化学遗传技术，激活小鼠回肠内的L细胞释放GLP-1，通过腹腔交感神经节，进而介导胃动力降低和抑制摄食。进一步探究发现位于脊髓的背根神经元可以感受胃扩张，将感觉信号传导至延髓，从而调控脑干运动神经系统，减少进食。（@九卿臣）

Nature子刊：父母的IBD可能增加后代的自闭症风险？

Nature Medicine[IF:53.44]

① 在包含1,282,494名母亲、1,285,719名父亲及2,324,227名后代儿童的瑞典队列中，父母IBD与后代自闭症相关，且母亲的效应量大于父亲；② 连锁不平衡回归分析结果显示，未发现IBD与自闭症的遗传关联；③ 在包含7,348名母亲及7,503名后代儿童的队列中，母亲的IBD多基因风险评分（PRS）与后代儿童更高的自闭症评分相关，而后代儿童的IBD PRS与自闭症评分无关；④ 孟德尔随机化分析结果显示，IBD（尤其是溃疡性结肠炎）与自闭症之间存在因果关联。

Parental inflammatory bowel disease and autism in children
06-02, doi: 10.1038/s41591-022-01845-9

【主编评语】Nature Medicine上发表的一项最新研究结果，通过4项互补的研究方法（瑞典全国范围内的队列研究、连锁不平衡回归分析、多基因风险评分分析、孟德尔随机化分析），发现父母（尤其是母亲）的IBD与后代儿童的自闭症之间可能存在因果关联。（@aluba）

Lancet：一文读懂乳糜泻（综述）

Lancet[IF:79.321]

① 乳糜泻可分为3种类型：经典型、非经典型及亚临床型，非经典型最为常见，可表现多种肠外症状；② 乳糜泻的诊断方式包括血清学标志物、HLA分型及小肠活检；③ 乳糜泻与非霍奇金淋巴瘤（尤其是T细胞淋巴瘤，主要发病于肠道）的风险增加相关，并与小肠癌风险增加相关；④ 乳糜泻的治疗基于对无谷蛋白饮食的依从，在此基础上添加益生菌可能改善胃肠道症状，对于难治性乳糜泻，可进行营养支持、药物治疗及自体造血干细胞移植。

SEMINAR: Coeliac disease
06-09, doi: 10.1016/S0140-6736(22)00794-2

【主编评语】乳糜泻是一种主要影响小肠的自身免疫疾病，由遗传易感个体摄入谷蛋白后导致，患病率约为1%。Lancet上发表的一篇综述文章，详细介绍了乳糜泻的流行病学数据、发病机制、临床表现、现有的诊断方法及治疗手段，并对潜在的新诊疗策略进行了展望。（@aluba）

一文读懂肛门癌及其治疗（综述）

Journal of Clinical Oncology[IF:44.544]

① 肛门癌（CAC）发病率每年上升2.7%，应筛查高危人群，≥35岁的HIV患者均可进行筛查，PET/CT等方法可用于CAC分期；② 乳头瘤病毒（HPV）感染是CAC发生的主要危险因素，HPV多价疫苗对预防CAC有重要意义；③ 免疫治疗对部分进展期和转移性CAC患者有效，同步放化疗为患者器官保存奠定基础，需考虑放化疗可能导致的长期毒性，及其所需的支持性和预防性护理；④ CAC的研究进展也有助于其他HPV相关恶性肿瘤的研究。

Anal Cancer: Emerging Standards in a Rare Rare Disease
06-01, doi: 10.1200/JCO.21.02566

【主编评语】肛门癌被认为是一种罕见疾病，但近年来其发病率逐年升高。Journal of Clinical Oncology近期发表的综述，探讨了肛门癌的概况、筛查和治疗等方面的现状。（@mildbreeze）

产毒素的艰难梭菌，可在小鼠中促结肠肿瘤

Cancer Discovery[IF:39.397]

① 不同结直肠癌患者的黏膜浆液在易患肠癌的Apc小鼠中有不同的致瘤能力；② 菌群分析、分离培养结合实验数据表明，患者黏膜浆液中的艰难梭菌产毒菌株可诱发小鼠的结肠肿瘤，其促瘤作用依赖于菌株的持续定植及产生的毒素TcdB；③ 单细胞测序和流式分析表明，艰难梭菌诱导的肿瘤发生与肠上皮祖细胞Wnt信号活化、肠细胞活性氧生成以及促瘤性黏膜免疫反应（如活化髓系细胞的浸润、产IL-17淋巴细胞亚群增多）有关。

Human colon cancer-derived Clostridioides difficile strains drive colonic tumorigenesis in mice
06-09, doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1273

【主编评语】结直肠癌（CRC）的病因包括致癌细菌等多种因素。确定肠道菌群在CRC中的复杂作用、发现新的促瘤微生物，有助于更好地理解并治疗CRC。Cancer Discovery近期发表的这项研究，利用人类CRC标本、细菌分离培养、小鼠实验和测序等方法，首次证明肠道病原菌艰难梭菌产毒菌株的慢性感染，是诱发CRC的潜在因素。（@mildbreeze）

于君团队：大肠癌中的肠道真菌群特征和促癌真菌

Gastroenterology[IF:22.682]

① 纳入7项（共1329个粪便宏基因组）数据集进行荟萃分析，总结肠道真菌菌群与结直肠癌（CRC）的关系；② 与健康人和腺瘤患者相比，CRC患者肠道内Aspergillus rambellii等6种真菌丰度增加，Aspergillus kawachii丰度减少；③ 体内和体外实验表明，A. rambellii可促进CRC细胞和异种移植小鼠肿瘤的生长；④ CRC患者肠道内真菌-真菌、真菌-细菌相互作用明显增强，且与CRC病程呈正相关；⑤ 联合使用真菌与细菌的生物标志物可在临床上更准确地诊断CRC。

Altered mycobiota signatures and enriched pathogenic Aspergillus rambellii are associated with colorectal cancer based on multi-cohort fecal metagenomic analyses
06-17, doi: 10.1053/j.gastro.2022.06.038

【主编评语】真菌菌群是人类肠道菌群的主要组成部分，但其在结直肠癌 (CRC) 中的作用未知。香港中文大学于君团队近期在Gastroenterology发表研究，通过对454个CRC、350个腺癌以及525个健康人粪便进行宏基因组分析，发现在结直肠肿瘤发生阶段，肠道中真菌菌群失调以及病原真菌Aspergillus rambellii富集。这项研究表明粪便真菌也可作为诊断CRC的生物标志物。（@圆圈儿）

于君团队：靶向METTL3，或能增强大肠癌免疫治疗

Gastroenterology[IF:22.682]

① METTL3（催化RNA的m6A甲基化修饰的关键酶）可促进小鼠结直肠癌（CRC）；② 多个小鼠模型中，敲除CRC细胞的METTL3可减少髓系抑制细胞（MDSC）积累，促进CD4和CD8 T细胞的持续活化和增殖，从而增强抗肿瘤免疫，抑制CRC；③ METTL3通过促进转录因子BHLHE41的m6A甲基化，驱动CRC细胞表达促炎细胞因子CXCL1，进而通过作用于MDSC表面受体CXCR2来促进其迁移和招募；④ 用sgRNA靶向METTL3或用METTL3抑制剂STM2457，可增强抗PD1对小鼠CRC的疗效。

METTL3 inhibits anti-tumor immunity by targeting m6A-BHLHE41-CXCL1/CXCR2 axis to promote colorectal cancer
06-11, doi: 10.1053/j.gastro.2022.06.024

【主编评语】m6A甲基化是最普遍的RNA修饰，也是结直肠癌（CRC）中的重要表观转录组学机制。香港中文大学于君团队在Gastroenterology发表最新研究，通过多个小鼠模型，揭示了METTL3（催化RNA的m6A甲基化修饰的关键酶）在促进CRC免疫抑制微环境中的作用，表明METTL3通过m6A-BHLHE41-CXCL1/CXCR2轴促进髓系抑制细胞的积累，从而促进CRC生长。该研究进一步显示，靶向METTL3或是增强大肠癌免疫治疗的新思路。（@mildbreeze）

于君团队：人肠道病毒组超深度测序，发现1058种新病毒

Gastroenterology[IF:22.682]

① 从健康人粪便中提取充足的病毒DNA，采用超深度PacBio长读长和Illumina短读长测序，经自建生信流程分析得到15943个病毒序列；② 在1178个完整病毒基因组中有1058个是新病毒，能在2819个人粪便宏基因组中被检测；③ 鉴定出13个巨大的病毒基因组，构建了病毒的进化树，并发现裂解性病毒占多数；④ 新病毒序列显著扩充了现有病毒多样性，使已发表宏基因组的病毒映射率提升18倍；⑤ 14种新型病毒可作为结直肠癌诊断的生物标志物，AUC可达0.87。

Uncovering 1,058 novel human enteric DNA viruses through deep long-read third-generation sequencing and their clinical impact
06-06, doi: 10.1053/j.gastro.2022.05.048

【主编评语】缺少病毒参考基因组是病毒组研究面临的一大挑战。香港中文大学于君团队近期在Gastroenterology发表研究，通过改良病毒DNA提取，结合基于三代和二代测序的超深度宏基因组测序，以及配套的生信分析流程，从健康人粪便中解析出1058种基因组完整的新病毒，并对这些病毒基因组进行了多角度分析。这些发现可助力疾病诊断、扩充病毒参考基因组，为进一步开展病毒组研究作出贡献。（@mildbreeze）

Cell子刊：高脂+高果糖饮食，糖尿病风险加剧

Cell Metabolism[IF:27.287]

① 高脂饮食引起肠道果糖代谢相关的葡萄糖转运蛋白5（Glut5）、己酮糖激酶（Khk）和醛缩酶B（Aldob）的持续性高表达，在同时摄入较多果糖时，高脂饮食促进小肠果糖代谢，释放的甘油酸进入循环；② 慢性系统性甘油酸高水平通过缓慢损伤胰岛细胞和减小胰岛大小而诱导葡萄糖耐受不良；③ 研究结果表明膳食果糖和糖尿病之间的关联受到膳食脂肪的影响，即高脂饮食进一步增加了摄入较多果糖引起糖尿病的风险。

Glycerate from intestinal fructose metabolism induces islet cell damage and glucose intolerance
06-09, doi: 10.1016/j.cmet.2022.05.007

【主编评语】西式饮食中含有大量的脂肪（如汉堡薯条）和果糖（如甜饮料），长期西式饮食与2型糖尿病的发生有关。虽然果糖对肝脏代谢的影响已被广泛研究，但相当一部分果糖首先在小肠代谢，膳食脂肪和果糖在小肠中如何相互作用还不清楚。近期发表于Cell Metabolism的一项研究发现高脂肪饮食可促进小肠中高浓度果糖的代谢，释放的甘油酸进入循环，高水平的甘油酸导致胰岛细胞损伤和葡萄糖耐受不良，增加了糖尿病的风险。（@广西妇幼保健院营养科陈彬林）

国内团队：摄入含糖或不含糖的咖啡或能降低人群的死亡风险

Annals of Internal Medicine[IF:25.391]

① 利用英国生物样本库数据评估摄入含糖、人工甜味剂和不加糖咖啡与人群的全因和特定原因死亡率间的关联；② 无糖、加糖和人工甜味剂咖啡与全因死亡率呈U型关联，速溶、研磨和无咖啡因咖啡也与死亡率呈U型关联；③ 相比不喝咖啡的人群，摄入不同量无糖咖啡的死亡风险会低16%-21%，而人工甜味剂咖啡与死亡率的关联不一致；④ 相比不喝咖啡的人群，每天摄入1.5-3.5杯含糖咖啡的死亡风险会低39%-31%；⑤ 适度饮用无糖和加糖咖啡与较低死亡风险相关。

Association of Sugar-Sweetened, Artificially Sweetened, and Unsweetened Coffee Consumption With All-Cause and Cause-Specific Mortality A Large Prospective Cohort Study
05-31, doi: 10.7326/M21-2977

【主编评语】咖啡，因其含有大量的咖啡因可醒神和提高工作效率，是世界上最受欢迎的饮料之一。近日，南方医科大学毛琛及团队在Annals of Internal Medicine发表最新研究，通过分析UK Biobank数据库中17.1万名没有已知心血管疾病或癌症受试者的健康行为调查问卷中的数据，评估摄入含糖、人工甜味剂和不加糖咖啡与人群的全因和特定原因死亡率间的关联，在7年的跟踪调查过程中，发现相比于不喝咖啡的人群，摄入适量无糖或含糖咖啡（1.5-3.5杯/天）的成年人死亡风险会减少，而对摄入含有人工甜味剂咖啡人群的研究结果并不确定。总之，该研究发现适度摄入无糖咖啡和加糖咖啡，可降低全因死亡率、癌症和心血管疾病相关死亡的风险。（@九卿臣）

复旦大学Cell子刊：限制亮氨酸摄入或抑制结直肠癌的免疫逃逸

Immunity[IF:31.745]

① 结直肠癌（CRC）中存在一类高表达亮氨酸tRNA合成酶2（LARS2）的B细胞亚群（LARS B）；② LARS2定位在线粒体，促进亮氨酸依赖的呼吸链复合物表达，促进NAD+再生并提高SIRT1的去乙酰化活性，进而去乙酰化PAX5并提高其转录Tgfb1的活性；③ 高亮氨酸饮食诱导LARS B增多，TGF-β分泌增加并介导肿瘤免疫逃逸，Lars敲除或亮氨酸阻断导致LARS B缺失，减缓肿瘤进展；④ LARS B定位于三级淋巴结外围，与CRC患者的结直肠增生和生存期缩短相关。

Leucine-tRNA-synthase-2-expressing B cells contribute to colorectal cancer immunoevasion
06-03, doi: 10.1016/j.immuni.2022.04.017

【主编评语】免疫调节性B细胞抑制抗肿瘤免疫，但机制未知。复旦大学的刘荣花和储以微团队合作在Immunity发表文章，发现在进展性结直肠癌浸润的免疫细胞中存在高表达亮氨酸tRNA合成酶2（LARS2）的B细胞亚群，通过分泌TGF-β帮助肿瘤细胞逃避免疫监视，同时减少饮食中的亮氨酸能限制LARS B细胞的数量，减缓肿瘤进展。（@章台柳）

Cell子刊：嗜酸性粒细胞如何维持肠道稳态

Immunity[IF:31.745]

① 小肠内的嗜酸性粒细胞分布在绒毛固有层，其被招募到小肠的过程不依赖于菌群；② 嗜酸性粒细胞通过调节菌群诱导的肠道形态和生理改变，促进宿主对菌群定殖的适应；③ 缺乏嗜酸性粒细胞的小鼠肠绒毛面积缩小、细胞外基质成分改变、肠上皮细胞更新变慢、脂肪吸收减少、肠道巨噬细胞成熟减少、肠道屏障渗漏及胃肠道蠕动增加；④ 机制上，菌群定殖促进肠上皮细胞释放IL-33，嗜酸性粒细胞通过ST2/MyD88信号轴感知IL-33并活化，从而调控肠道稳态。

Small intestinal resident eosinophils maintain gut homeostasis following microbial colonization
06-15, doi: 10.1016/j.immuni.2022.05.014

【主编评语】来自Immunity上发表的一项最新研究结果，发现嗜酸性粒细胞可感知肠道菌群定殖后诱导肠道上皮细胞释放的IL-33，从而维持肠道绒毛完整性、肠道上皮细胞更新、肠道屏障功能及成熟巨噬细胞的招募，从而维持肠道稳态（@aluba）

Cell子刊：Foxp3在菌群诱导的pTreg中的作用

Immunity[IF:31.745]

① 开发一个用于对外周诱导Treg细胞（pTreg）进行遗传示踪的方法，研究新分化的pTreg的转录特征，以及Foxp3在这些细胞中的作用；② 发现pTreg转录程序的诱导不依赖于Foxp3，且菌群诱导的pTreg的谱系定型也不需要Foxp3；③ 缺乏功能性Foxp3蛋白的pTreg样细胞具有Th17细胞的转录特征，不能抑制结肠炎和肠道肥大细胞增多，但同时仍有Treg的部分功能，可抑制结肠CD4和CD8 T细胞扩增。

Genetic tracing reveals transcription factor Foxp3-dependent and Foxp3-independent functionality of peripherally induced Treg cells
06-13, doi: 10.1016/j.immuni.2022.05.010

【主编评语】表达Foxp3的调节性T细胞（Treg）有两个来源：在胸腺细胞和成熟CD4 T细胞中诱导Foxp3表达而产生的胸腺Treg（tTreg）和外周Treg（pTreg）。二者发挥不同的作用，其中，tTreg抑制自身免疫反应，pTreg则增强对食物和共生菌群的耐受性。然而，Foxp3在pTreg中的作用及其支持pTreg分化的机制，还有很多未知。Immunity发表的一项最新研究，通过遗传示踪方法鉴定出由菌群诱导的pTreg，并揭示了这些pTreg的Foxp3依赖性和非依赖性的特征。该研究认为，pTreg与“稳态”Th17在分化发育和功能上密切相关，与其说Foxp3定义了具有促炎和抗炎功能的细胞分化中的一个分支点，不如说Foxp3和其上游的耐受性信号各自赋予了pTreg功能的不同方面。（@mildbreeze）

低聚果糖如何改善小鼠糖代谢？菌群和胆汁酸有重要作用

Gut[IF:23.059]

① 给西式饮食小鼠补充低聚果糖，可增加盲肠和门静脉中的次级胆汁酸含量（主要是6α-羟基胆汁酸，如ωMCA、HCA和HDCA），改善糖代谢、减少增重；② 这与肠道菌群组成的改变有关，低聚果糖富集了产生6α-羟基胆汁酸的肠菌，增强菌群将初级胆汁酸βMCA转化为6α-羟基胆汁酸的能力；③ 低聚果糖通过TGR5-GLP-1轴发挥改善代谢的作用，HDCA（猪去氧胆酸，被低聚果糖增高）可在体外和小鼠体内激活TGR5，提高GLP-1水平，改善糖代谢。

6α-hydroxylated bile acids mediate TGR5 signalling to improve glucose metabolism upon dietary fiber supplementation in mice
06-13, doi: 10.1136/gutjnl-2021-326541

【主编评语】膳食纤维对维持肠道菌群的多样性至关重要，同时，肠道菌群通过代谢膳食纤维来调节宿主的生理状况。Gut近期发表的一项研究表明，给吃西式饮食的小鼠补充可溶性膳食纤维低聚果糖，可通过调节肠菌的次级胆汁酸生成，改善宿主的糖代谢。这些发现为改善糖尿病提供了新思路。（@mildbreeze）

粪菌移植对IBS的长期疗效是怎样的？

Gastroenterology[IF:22.682]

① 一项粪菌移植（FMT）临床试验纳入125名IBS患者，38人移植自体粪便（对照），42人移植供体粪便30克，45人移植60克，分析FMT后第2、3年的菌群变化和治疗效果；② 三组的应答率在FMT后第2年和第3年时，分别为26.3%、69.1%和77.8%以及27.0%、64.9%和71.8%，治疗组应答率显著高于对照组；③ 治疗组的IBS症状和疲乏症状少于对照组，生活质量更高；④ 菌群失调指数仅在治疗组中降低，10个在FMT后含量改变的细菌分类群与疗效相关；⑤ 无长期不良事件。

Efficacy of fecal microbiota transplantation for patients with irritable bowel syndrome at three years after transplantation
06-13, doi: 10.1053/j.gastro.2022.06.020

【主编评语】粪菌移植（FMT）被探索用来治疗肠易激综合征（IBS）等疾病，此前研究表明精心筛选粪便供体或能在改善IBS症状上有较好效果（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1052536024）。Gastroenterology近期发表了该研究的后续随访数据，表明FMT对IBS的疗效可以长期持续，且安全性良好。（@mildbreeze）

Cell子刊：菌群代谢物促进老年认知功能衰退的新机制

Cell Host and Microbe[IF:21.023]

① 瘤胃球菌科产生的小分子代谢物异戊胺（IAA）在老年小鼠和老年人中富集，这与瘤胃球菌科的噬菌体（如肌尾噬菌体科）减少有关；② IAA可通过诱导S100A8表达来促进小胶质细胞死亡，引起小鼠认知功能衰退；③ 机制上，IAA与S100A8启动子的特定基序结合，使启动子中的发夹结构打开，暴露出转录因子p53的结合位点，这促进了p53的招募，进而增强S100A8的表达；④ 补充特定的寡核苷酸或靶向瘤胃球菌科的噬菌体以阻断或减少IAA，可改善小鼠认知功能。

Gut bacterial isoamylamine promotes age-related cognitive dysfunction by promoting microglial cell death
06-01, doi: 10.1016/j.chom.2022.05.005

【主编评语】肠道菌群可以产生大量的小分子代谢物，其中一些可能在肠脑轴调控中发挥重要作用。Cell Host and Microbe最新发表的这项研究，揭示了肠道菌群代谢物调控大脑的一种新的分子机制，表明菌群的小分子代谢产物可以直接结合宿主基因组DNA，进而调控基因转录。该研究发现，衰老相关的肠道菌群变化使得菌群生成的异戊胺增多，而异戊胺可直接结合至S100A8基因的启动子，作为转录共调节因子来增强S100A8的表达，从而驱动小胶质细胞死亡，引起认知功能障碍。这些发现为肠道菌群在老年认知功能衰退和神经退行性疾病中的潜在因果性作用，提供了新证据。（@mildbreeze）

Cell子刊：细菌鞘脂调节宿主肠-肝轴

Cell Host and Microbe[IF:21.023]

① 通过生物正交标记脂质可以追踪肠道共生菌-多形拟杆菌中鞘脂的合成及转移；② 多形拟杆菌可以合成一组含高丝氨酸的鞘脂，并从肠道菌群转移到小鼠的结肠和肝脏；③ 细菌高丝氨酸鞘脂可改善肝细胞中的氧化呼吸和脂肪堆积；④ 与对照组相比，肠道中定植活跃合成鞘脂的多形拟杆菌可以改变小鼠脂肪酸代谢；⑤ 定植活跃合成鞘脂的多形拟杆菌可改善无脂饮食诱导的小鼠肝脏脂肪变性及脂质积累过多，并伴随细菌鞘脂由肠道转移到肝脏。

Host hepatic metabolism is modulated by gut microbiota-derived sphingolipids
05-26, doi: 10.1016/j.chom.2022.05.002

【主编评语】肠道菌群衍生的代谢产物是影响宿主生理的重要因素，特别是像肝脏这样的代谢器官表型。然而，目前关于从特定微生物到宿主组织的具有已知生物活性的代谢产物研究相对较少。Cell Host and Microbe最新发表的文章基于肠-肝轴，挖掘了细菌鞘脂对宿主生理的分子调节机制。（@好雨）

Cell子刊：肝脏菌群失调引发Tet2缺陷小鼠的自身免疫性肝炎

Cell Host and Microbe[IF:21.023]

① T细胞缺乏Tet2可使小鼠发生由Tc1细胞（产IFNγ的CD8 T细胞）增多介导的自身免疫性肝炎（AIH）样疾病，中和IFNγ可逆转疾病进展；② 这些小鼠的发病依赖于菌群，且与肝脏菌群失调、肝内的芳香烃受体（AhR）配体产生菌增多有关，阻断AhR信号可改善疾病；③ 以产AhR配体I3A的罗伊氏乳杆菌为例，其移位入肝足以使Tet2缺陷小鼠发病；④ Tet2可限制CD8 T细胞表达IFNγ受体，抑制其过度活化，拮抗由I3A诱导的Tc1细胞分化和功能以及AIH样病理。

Tet2 deficiency drives liver microbiome dysbiosis triggering Tc1 cell autoimmune hepatitis
06-02, doi: 10.1016/j.chom.2022.05.006

【主编评语】产IFNγ的CD8 T细胞（Tc1）在自身免疫性肝炎（AIH）中起重要介导作用，但什么因素导致了Tc1的过度活化尚不清楚。Cell Host and Microbe近期发表的一项研究发现，在由缺乏Tet2（Tet甲基胞嘧啶双加氧酶2）引起的自身免疫性肝炎（AIH）小鼠模型中，肝脏内的产芳香烃受体（AhR）配体的细菌增多（如某些乳杆菌物种），这促进了AhR配体介导的Tc1细胞分化和活化，从而驱动了AIH的发生。（@mildbreeze）

国内团队Science子刊：菌群+代谢物，预测会不会得脂肪肝

Science Translational Medicine[IF:17.956]

① 评估了社区队列中2487名参与者并随访了4.6年；② 纳入其中90名随访期间罹患非酒精性脂肪肝病（NAFLD）者和90名保持无NAFLD的匹配对照者，对基线的粪便和血清样本进行宏基因组和代谢组学分析；③ 纳入基线14个菌群和代谢物特征（2个菌属、3个功能通路、9个代谢物）的机器学习模型，能预测随访时的NAFLD状态（auROC=0.72~0.80），优于其他临床模型；④ 并在亚洲、欧洲、美国的四个NAFLD病例对照队列测试了模型诊断能力。

Risk assessment with gut microbiome and metabolite markers in NAFLD development
06-08, doi: 10.1126/scitranslmed.abk0855

【主编评语】上海交通大学附属第六人民医院贾伟平院士和李华婷团队与合作者在Science Translational Medicine发表最新研究，对一个前瞻性队列的样本和数据进行分析，揭示了与之后发生非酒精性脂肪肝病（NAFLD）相关的基线肠道菌群和代谢物特征，并构建能预测NAFLD的机器学习模型，或能用于对NAFLD进行早期预警。（@mildbreeze）

感谢本期日报的创作者：圆圈儿，Dr.Smile，芥末，aluba，Akkk，mildbreeze，orchid，青城昊，广西妇幼保健院营养科陈彬林，xinyan，一只赵崽儿呀，danny

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